Первая клетка. И чего стоит борьба с раком до последнего
Профессор Калифорнийского университета Азра Раза, посвятившая всю свою жизнь изучению рака, ведет с нами ошеломительно искренний разговор о том, как (не) лечат рак сейчас и каким образом нужно развернуть исследования и диагностику в сторону обнаружения начала болезни, той самой первой клетки. Жесткий научный спор сочетается с историей любви, дружбы и личных потерь. Главным образом в книге поражают две вещи — неординарный медицинский подход и сострадание к пациентам, которое доктор Раза так непривычно считает не просто своим человеческим долгом, но непременным компонентом терапии.
Предлагаем прочитать фрагмент книги.
Считать все виды рака одной болезнью — всё равно что считать всю Африку одной страной. Даже у одного пациента в разных местах и в разное время это не одна и та же болезнь. Злобная и самовлюбленная, она с каждым делением клеток учится расти быстрее, становится сильнее, умнее и опаснее. Превосходный пример разумности на молекулярном уровне: рак способен оценивать среду и предпринимать действия, предельно повышающие его шансы выжить. Петля обратной связи — опора на успехи и неуспехи в прошлом с целью увеличить КПД — позволяет болезни вести себя на сторонний взгляд прямо-таки целеустремленно. Со временем раковые клетки учатся делиться активнее, захватывают новые участки, мутируют, чтобы включать и выключать экспрессию нужных генов, всё лучше и лучше приспосабливаются к окружению и оптимизируют кооперацию семени с почвой. Мы своими глазами наблюдаем все эти метаморфозы, когда терапия вызывает регресс опухоли в одной области, но при этом в другой появляются новые нарушения, с новым генотипом, подобранным именно в ответ на примененное лечение: эти мини-франкенштейны появляются будто бог из машины, полные решимости уничтожить своего создателя.
Рак — заболевание фантастически сложное. Еще более фантастично упрощенческое представление о том, будто рак можно лечить каким то одним таргетным лекарством, направленным на какую то одну генетическую аномалию. Это представление о "волшебной пуле" укоренилось особенно глубоко, поскольку поначалу удалось достичь единичных успехов: в случае хронического миелоидного лейкоза хромосомная транслокация в злокачественной клетке кодирует аномальный гибридный белок, подверженный воздействию лекарства — иматиниба мезилата, что приводит к потрясающим результатам. Острый промиелоцитарный лейкоз — особенно смертоносное заболевание — также вызывается одной-единственной аномалией. Сейчас его лечат витамином А. Эти две истории успеха, как видно, закрепили мысль, что от рака, вызванного генетической мутацией, можно найти лекарство.
Увы, самые распространенные виды рака оказались более сложными, и злокачественный фенотип складывается из множества биологических отклонений одновременно. Пути распространения раковых клеток так безнадежно переплетены и запутаны, в них столько узлов и непроходимых самопересечений — куда там лондонской подземке. Клетка постоянно трансформируется, проходит все этапы своего жизненного цикла в считаные часы, отбрасывает гены и целые хромосомы, приобретает новые мутации, возвращает органеллы в рудиментарное состояние, уродует белки, нейтрализует сигналы о самоуничтожении, бешено ломится вперед, движимая безжалостным механизмом злобы и уничтожения, внезапно выплескивает едкое содержимое на беззащитные органы, оплодотворяет их своим мощным злокачественным семенем и беспощадно крушит всё на своем пути. Рак правит своим воинством самодержавно и деспотично.
Чтобы разработать стратегии лечения такой архисложной болезни, ученые пытались имитировать ее сложность в линиях клеточных культур или на животных, и эта затея увенчалась полным крахом. Лекарства, полученные на основе таких доклинических платформ, не проходят клинические испытания в 95 % случаев. Те 5 %, которые получают одобрение, в сущности, тоже не выдерживают испытаний, поскольку продлевают жизнь больных в лучшем случае на несколько месяцев. В 2005 году оказалось, что 70 % одобренных лекарств дают нулевое увеличение продолжительности жизни и при этом до 70 % лекарств на самом деле вредят больным.
Такие понятийные заблуждения с неизбежностью принесут завтра даже больше вреда, чем сегодня. Доступные данные показывают, что в 2018 году во всем мире выявлено около 18 миллионов новых случаев рака и зарегистрировано примерно 9 миллионов смертей от уже диагностированного рака. Американское онкологическое общество сообщает, что к 2030 году это число вырастет до 21,7 миллиона новых случаев рака на планете и до 13 миллионов смертей от рака, поскольку население Земли растет и стареет. Согласно часто цитируемой статистике, смертность от рака в США за период между 1980 и 2014 годом снизилась на 20 %: в 1980 году смертей от рака было 240 на каждые 100 000, а в 2014 году — лишь 192 на 100 000. Однако это снижение вызвано не совершенствованием методов лечения, а ранней диагностикой и отказом от курения. Более того, смертность от некоторых видов рака пугающе возросла, как в целом по США, так и в определенных регионах. Смертность от рака печени с 1980 по 2014 год возросла по стране на 88 %. Смертность от агрессивного рака груди у женщин, рака предстательной железы у мужчин, как и смертность от рака поджелудочной железы, толстого кишечника и прямой кишки, стремительно растет среди низших слоев общества и в бедных районах, где высок процент ожирения. И хотя лимфомы в целом по США сохраняют стабильный показатель 8 смертей на 100 000, смертность от них в отдельных регионах Огайо, Западной Вирджинии и Кентукки выросла до 74 %.
Кроме того, встает финансовый вопрос. Препарат "Тарцева" (Tarceva), увеличивающий продолжительность жизни при раке поджелудочной железы на 12 дней, стоит 26 000 долларов. Курс цетуксимаба, который назначают при раке легких, рассчитанный на 18 недель, стоит 80 000 долларов. Почти половина (42,4 %) из 9,5 миллиона пациентов, у которых впервые диагностировали рак за период в 14 лет в США, в первые два с небольшим года лишились всех сбережений. В целом лечение рака обошлось в 2010 году в 125 миллиардов долларов, а к 2020 году эта сумма, вероятно, составит 156 миллиардов. И это только счета, выставленные пациентам и страховым компаниям, сюда не входят вливания денег из других источников — например, из благотворительных фондов, частных организаций, некоммерческих финансовых институтов, от университетов, промышленных предприятий и Управления по контролю качества продуктов и лекарств. Исследование литературы показывает, что на сегодня опубликовано более 3 миллионов статей о раке: база данных PubMed показывает 3 843 208 публикаций, причем за один только 2018 год их было 165 567. Результаты добрых 70 % описываемых исследований невоспроизводимы.
Сегодня все согласны, что профилактика лучше лечения. Однако действия, направленные на воплощение этого консенсуса в жизнь, до непристойного вялы. А пока теряются драгоценные жизни и впустую тратятся ресурсы. Наша задача как онкологов — сопровождать своих пациентов от диагноза до смерти и обеспечивать им терапию, которая улучшает качество их жизни и помогает преодолеть боль и страдания. Удается ли нам решить эту задачу, а если нет, то почему, и что можно сделать, чтобы улучшить перспективы будущих пациентов? Действительно ли мы понимаем глубокую трагедию рака на сугубо личном уровне, осознаем ли, какие страшные психологические травмы наносит рак, как губителен он для семьи, каковы его социальные и финансовые последствия? А главное — извлекаем ли мы все возможное из доступных средств и не стоит ли нам поставить под сомнение целесообразность некоторых драконовских мер, которые мы применяем? Насколько хороши предлагаемые решения, если нам постоянно приходится задаваться вопросом, что убьет больного — рак или лечение, которое мы назначаем? Что из вариантов хуже? Когда мы применяем для лечения рака химиотерапию, иммунную терапию и трансплантацию стволовых клеток, это, по чьему-то меткому выражению, всё равно что избивать собаку бейсбольной битой, чтобы вывести у нее блох. Почему мы не можем предложить ничего лучше?
Надеяться, что мы найдем хорошие лекарства, опираясь на уже существующие платформы исследований или даже еще более искусственные модели — генетически модифицированных животных, — столь же реалистично, как препарировать мозг в надежде найти сознание. Мы пытались разработать лекарства от рака подобными методами уже пятьдесят лет. Не пора ли пересмотреть эту доклиническую модель?
Нет.
Пора полностью отказаться от этой стратегии. Нет никакого смысла рвать на себе волосы, если сетованиям не сопутствует новая стратегия.
И вот какой должна стать новая стратегия: вместо того чтобы гоняться за последней раковой клеткой, надо поставить себе цель уничтожить первую. А лучше — предотвратить появление первой раковой клетки, обнаружив ее первые предвестники.
Началом конца для рака станет конец его начала. А единственным универсальным лечением, учитывающим интересы пациента, станет профилактика.
И речь не о профилактике при помощи здорового образа жизни. Рак бывает и у тех, кто щепетильно придерживается правильного питания и регулярно занимается спортом, — просто потому, что мутации, вызывающие рак, накапливаются естественным образом как следствие воспроизведения и старения клеток. Новая стратегия должна выйти за рамки ранней диагностики в ее нынешнем виде — маммографии и других рутинных скрининговых исследований. Профилактика, о которой я сейчас говорю, — это выявление и уничтожение трансформированных раковых клеток при их зарождении, до того, как они получат возможность самоорганизоваться в злокачественную опухоль, являющуюся неизлечимым заболеванием. Может показаться, будто это недостижимая, утопическая мечта, но на самом деле этого вполне можно добиться в обозримом будущем. Мы уже применяем хитроумные высокотехнологичные методы, чтобы выявить остатки болезни, затаившиеся после лечения, — последнюю раковую клетку. Что мешает нам обратить порядок вещей и применить те же методы, чтобы выявить первую?
Именно по этой причине я и начала изучать предлейкоз — МДС [миелодипластический синдром]. Это было 35 лет назад. Даже тогда, в 1984 году, мне было ясно, что ОМЛ [острый миелоидный лейкоз] — болезнь слишком сложная и упрямая и вряд ли я доживу до того дня, когда ее научатся лечить. Поэтому я сделала ставку на исследование предлейкозной стадии, искала способы предотвратить переход МДС в ОМЛ. И придерживалась такой стратегии все эти годы. Сторонников этой точки зрения среди исследователей немного, и среди них — Берт Фогельштейн из Университета Джонса Хопкинса, который изучал переход доброкачественных аденом в злокачественные опухоли толстого кишечника и в итоге пришел к тому же заключению: лучшая стратегия — это профилактика и ранняя диагностика. Его рабочая группа решает эту задачу для рака молочной железы, толстого кишечника, поджелудочной железы и легких; они применяют жидкостные биопсии для выявления ранних биомаркеров злокачественной опухоли в биологических жидкостях. Фогельштейн неоднократно показывал, что 30–40 % всех случаев рака в наши дни можно вылечить, если применять методы раннего обнаружения маркеров рака, например соматических драйверных мутаций ДНК, эпигенетических изменений, онкоспецифических РНК и белков, онкоспецифических метаболитов в плазме, слюне, моче и стуле обследуемых, а также применять методы молекулярной визуализации. Чувствительность диагностических методов для выявления злокачественных опухолей женской репродуктивной системы вырастает с примерно 40 % до 80 %, просто если искать маркеры ДНК, вызванные раком, в мазках по Папаниколау. Фогельштейн утверждает, что через пятьдесят лет смертей от рака может стать меньше на 75 % просто благодаря профилактике, ранней диагностике и разработке новых методов лечения болезни на ранних, а не на поздних стадиях.
Как только я настроилась на выявление первых лейкозных клеток у больного МДС и на их уничтожение при зарождении, передо мной встала сугубо практическая задача. Мне нужны были лейкозные клетки, чтобы их изучать. Это наводило на мысль о создании банка образцов, которые я брала каждый раз, когда делала биопсию костного мозга своим пациентам. Так возникло "Хранилище тканей МДС-ОМЛ". Это хранилище — самое конкретное и осязаемое доказательство моей многолетней работы по изучению рака на самой ранней стадии, обнаружению первой клетки и искоренению этого бедствия в зародыше. Я создала его в 1984 году, и теперь это самое старое в мире хранилище образцов клеток МДС и ОМЛ, собранных одним врачом. В нем нет ни одной клетки, полученной от другого онколога. Сегодня в хранилище около шестидесяти тысяч образцов от нескольких тысяч пациентов.
Каждая бутылочка в этих холодильниках пробуждает горькие воспоминания, каждая пробирка рассказывает свою историю. Только я была свидетельницей мучений, которые выпадали на долю каждого пациента во время этой процедуры, а ведь некоторым приходилось за время болезни проходить ее больше десяти раз. Поэтому всё это имеет для меня сугубо личное значение — всё это священно. В некоторых пробирках в холодильниках хранятся частички тел пациентов, которые можно разморозить и оживить в чашках Петри спустя десятилетия после того, как самих пациентов не стало. В том числе и Харви. Разве я вправе подвести их?
Прямо-таки слышу возражения, которые сейчас приходят в голову моим коллегам — ученым и онкологам.
Первое возражение, скорее всего, состоит в том, что я не принимаю в расчет 68 % всех случаев рака, которые мы сегодня умеем лечить. На это я отвечу, что мы научились это делать несколько десятков лет назад с помощью хирургии и химиолучевой терапии. Успехи онкологии в последнее время относятся главным образом к улучшению статистики смертности от рака благодаря ранней диагностике, а не к качественным достижениям в лечении метастатических форм рака. Приятное исключение, заслуживающее искренних аплодисментов, — внедрение новаторских методов иммунотерапии. В 2018 году два прекрасных ученых — Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё — получили Нобелевскую премию за оригинальные разработки в этой области. В результате их потрясающих открытий многие пациенты, чьи случаи рака легких, меланомы, лимфомы и острого миелоидного лейкоза считались безнадежными, живут гораздо дольше, чем предсказывали врачи, а некоторые даже вылечились. Это замечательно, однако иммунотерапевтические методы не всегда излечивают и пока что помогают лишь немногим больным. Технологии клеточной терапии как минимум обходятся дорого с финансовой точки зрения, а в худших случаях вызывают тяжелейшие побочные эффекты, поскольку убивают не только больные, но и здоровые клетки. Внезапная одновременная смерть миллиардов раковых клеток в организме человека с очень большой опухолевой массой приводит к интоксикации, угрожающей жизни, поскольку цитокиновый шторм повреждает печень и легкие, а почки не справляются с переработкой клеточных отходов. Наконец, у небольшой, но заметной доли пациентов, прошедших лечение, — от 7 до 30 % — возникают необъяснимые рецидивы и парадоксальная гиперпрогрессия опухолей. Всех этих побочных эффектов можно было бы избежать, если бы то же лечение проводилось, пока опухолевая масса невелика. Более того, использование естественных киллеров в организме для истребления первых раковых клеток когда нибудь станет идеальной терапией.
Кроме того, мне постоянно приходится слышать от практикующих онкологов примерно такие доводы: "В последние 25 лет при многих видах рака наблюдается движение в сторону лучшей выживаемости. Рак груди и предстательной железы, а также хронический миелоидный и хронический лимфоцитарный лейкоз превратились в болезни, с которыми живут и от которых не умирают. Некоторое улучшение выживаемости наблюдается даже при раке легких, злокачественном заболевании, которое десятилетиями давало самый пессимистический прогноз; правда, это улучшение очень дорого обходится. Найдено по меньшей мере от десяти до двенадцати мутаций, поддающихся таргетной терапии. И еще 20–25 % пациентов отвечают на иммунотерапию". У меня нет возражений против этих оценок. Разумеется, во многих областях достигнут существенный прогресс. Это напоминает мне слова дорогого друга семейства Раза, покойного Сеида В. С. Кашмири, потрясающего иммунолога и оригинального ученого. Как то раз он сказал моему самому младшему брату: "Аббас, если когда нибудь солнце взойдет на западе, весь мир замрет и уставится на него. Но есть горстка людей, которые каждый день видят, как оно встает на востоке, и задаются вопросом, почему. И эти люди меняют мир". Я привожу здесь эти слова Кашмири-сахиба, поскольку и мы очень многое принимаем как данность. Когда мы говорим о своих пациентах, то сплошь и рядом замечаем только оптимистичную часть диалога. И мы как онкологи делаем то же самое, когда сосредотачиваемся на меньшинстве пациентов, которым стало лучше на ограниченное время. Настала пора задуматься о большинстве, с которым этого не происходит, однако оно страдает от тяжелых токсических эффектов лечения и при этом лишается всех сбережений.
Подобным же образом я предвижу возражения со стороны ученых, которые перечисляют революционные достижения в изучении молекулярной и генетической природы раковой патологии в ходе исследований на животных или культурах in vitro. Я согласна, что эти методы закладывают основу для глубинного понимания биологии рака, и такие исследования необходимо продолжать. Тем не менее, как вы вскоре обнаружите, подобные инструменты на страницах этой книги подвергаются разгромной критике. Я, безусловно, не призываю отказываться от таких исследовательских инструментов — они по своему бесценны. Я сомневаюсь лишь в целесообразности их применения для разработки онкологических лекарств: доказано, что они не приносят пациентам практически никакой пользы. И здесь не в чем винить отдельных ученых и онкологов, ставших узниками системы: если они не будут следовать указаниям и предписаниям, то потеряют исследовательские гранты, а то и попадут под суд за халатность и пренебрежение обязанностями. Я это знаю, поскольку сама — одна из них. Вся моя критика направлена на меня в той же степени, что и на любого другого исследователя или онколога, читающего эту книгу. Я критикую не нас, а систему, которую мы невольно выстроили, и культуру, которую мы непреднамеренно создали коллективно как в клинической практике, так и в области фундаментальных онкологических исследований.
И наконец, главное: и онкологам, и исследователям может показаться, что я вижу всё слишком пессимистично, причем не только прошлое, но и будущее. Ясно, что и это ошибочный вывод. Мои представления о прошлом и настоящем сугубо реалистичны, а вот будущее терапии рака видится мне, напротив, крайне оптимистичным. Пессимизм, который, вероятно, ощущается на следующих страницах, вызван не тем, что я придерживаюсь фаталистических или нигилистических установок.
Он скорее отражает глубокое недовольство нынешним положением дел. Слишком много жизней теряется из за нашей непоколебимой самоуверенности: ведь мы убеждены, будто в нашей власти распутать все хитросплетения этой сложнейшей болезни — рака. Это всё равно что заявлять, будто мы научимся лечить от старости. Такое может произойти, но точно не в ближайшем будущем. К концу книги вы, как и я, преисполнитесь надежды на гораздо более светлые перспективы для будущих онкологических пациентов. А всё потому, что мы вот-вот научимся избегать боли и страданий на поздних, трагических стадиях рака, купируя болезнь в зародыше. Я вообще предсказываю кардинальный сдвиг во всей системе здравоохранения в ближайшие десятилетия. Как только мы начнем применять детекторы, позволяющие распознать патологические изменения за многие годы до первых клинических проявлений, нам сразу же естественным образом станет доступна ранняя диагностика неврологических, метаболических, сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Работа в этом направлении через несколько лет позволит создать, усовершенствовать и отточить эффективные доказательные методы профилактики.