"Откуда берутся дети? Краткий путеводитель по переходу из лагеря чайлдфри к тихим радостям семейственности". Как во время беременности работает иммунитет
Появление ребенка меняет жизнь всей семьи, но особенно сильно влияет на женский организм. Например, беременность приводит к структурным изменениям участков мозга, отвечающих за понимание других людей, вызывает депрессию и делает женщин более уязвимыми к некоторым болезням. В книге "Откуда берутся дети? Краткий путеводитель по переходу из лагеря чайлдфри к тихим радостям семейственности" (издательство "Corpus") научная журналистка Ася Казанцева рассказывает, почему заводить детей не стоит и к чему готовиться, если женщина все-таки решит забеременеть. Предлагаем вам ознакомиться с фрагментом, посвященным тому, как эмбрион взаимодействует с иммунитетом матери.
Посторонним В.
Работа иммунной системы при беременности — это еще сложнее, чем просто работа иммунной системы! В организме появляется постороннее существо, у которого половина генов от другого человека, и надо, с одной стороны, на него не нападать, но с другой стороны — сохранить все‑таки нормальную работу защитных механизмов, чтобы оберегать мать и ребенка от инфекционных заболеваний.
Если вы много читали научпоп (или изучали иммунологию), то вы знаете, что на поверхности клеток есть белки главного комплекса гистосовместимости (они же MHC, или, применительно к человеку, HLA), задача которых — выставлять на поверхность фрагменты внутреннего содержимого клетки, чтобы иммунная система оценивала, не представляет ли эта клетка угрозы. Заодно оцениваются и сами MHC-белки, поскольку они очень разнообразны. Их несоответствие тому, к чему иммунная система привыкла, — ключевая проблема при пересадке органов, именно поэтому требуется максимально возможное генетическое совпадение между донором и реципиентом. Так вот: на поверхности синцитиотрофобласта никаких MHC нет вообще. Он старается быть как будто бы невидимым для иммунной системы. На поверхности других клеток плаценты MHC есть, но нестандартные: отсутствуют белки классов A и B, сильно отличающиеся у разных людей, а есть только C, E, G и F, из которых только C более или менее разнообразны, а остальные три класса демонстрируют довольно скудный набор вариантов, так что MHC, унаследованные от отца, могут и не насторожить иммунную систему матери. К тому же представители классов E и G сами по себе подавляют агрессивные поползновения иммунных клеток (например, цитотоксическую активность), причем G могут находиться не только на поверхности клеток, но и поступать в кровоток, чтобы снижать активность иммунитета и за пределами плаценты [16].
Известно много молекул, которые производятся во время беременности и способствуют защите плода от иммунитета матери. Трофобласт производит белок B7H1, который действует на T-клетки иммунной системы матери, способствуя их дифференцировке в регуляторные Т-лимфоциты, подавляющие активность провоспалительных Th17. Еще трофобласт производит фермент IDO, снижающий количество триптофана, а тот, в свою очередь, необходим для размножения T-лимфоцитов, то есть их количество снижается. Клетки материнского эндометрия под действием эстрогена и прогестерона вырабатывают белок галактин-1, который важен для сохранения беременности, причем в случае экспериментальных мышей роль его увеличивается, когда отец генетически далек от матери. Извините за обилие малознакомых слов, я не имею в виду, что вы должны их запоминать, я просто таким образом демонстрирую, что система многокомпонентная и притом неплохо изученная.
Всего этого совершенно недостаточно — к счастью! — чтобы вообще отключить материнский иммунитет. Более того, взаимодействие эмбриона и иммунных клеток матери — ключевое условие благополучного развития беременности. Причем важно, что это динамическая система, характеристики которой сильно различаются в первом, втором и третьем триместре. Имплантация эмбриона и последующее образование плаценты сопровождаются состоянием, очень похожим на воспаление [5, 17]. В самом начале беременности в стенке матки увеличивается концентрация иммунных клеток (в частности, T-хелперов типа 1, натуральных киллеров, макрофагов, дендритных клеток), и они активно вырабатывают разнообразные маркеры воспаления (например, интерлейкин-1 или интерлейкин-6). В то же время в этой пестрой тусовке нет нейтрофилов, хотя как раз эти иммунные клетки массово сбегаются сожрать все живое в случае стандартной воспалительной реакции, а еще отсутствует характерный для нее простагландин PGF2α, который вызвал бы сокращения матки. Такое необычное, "хорошее", воспаление не представляет угрозы для эмбриона, даже наоборот. Если его ослабить у экспериментальных мышей, то имплантации не происходит. Если его дополнительно спровоцировать у человека, слегка травмировав эндометрий перед пересадкой эмбриона при ЭКО, то эмбрион приживается с большей вероятностью. Воспаление оказывается необходимым, чтобы реорганизовать кровеносные сосуды, вылечить повреждения, которыми сопровождается перестройка стенки матки, избавиться от клеточного мусора, образовавшегося в процессе. Когда имплантация произошла и плацента образовалась, признаки воспаления исчезают. На протяжении большей части беременности баланс между Т-хелперами первого и второго типа сдвинут в сторону последних: это означает, что клеточный иммунитет менее активен по сравнению с гуморальным и в целом организм не склонен к лишним воспалениям. А вот ближе к концу третьего триместра, когда плод готов к самостоятельной жизни, иммунные клетки активно мигрируют в мышечный слой матки и снова запускают там состояние, подобное воспалению (на этот раз и с участием PGF2α), что играет заметную роль в инициации родов, равно как и в их благополучном протекании со своевременным отторжением плаценты.
Изменения баланса между разными типами иммунных клеток во время беременности вполне ожидаемо влияют на то, как будут протекать у будущей матери различные заболевания. Если говорить о хороших новостях, то беременность часто сопровождается ремиссией аутоиммунных заболеваний. Правда, не всех, а тех из них, для которых важны Т-хелперы первого типа. Это, например, ревматоидный артрит или рассеянный склероз [18]. К сожалению, после родов болезнь часто возвращается с прежней силой, так что мантра "роди и все пройдет" не подтверждается наукой даже там, где можно подтянуть к ней конкретные иммунологические механизмы.
С инфекционными заболеваниями дела тоже обстоят по‑разному. Существует ряд болезней, о которых известно, что беременные подвержены им в большей степени и переносят их тяжелее [19]. Самый яркий пример — это грипп, особенно в те годы, когда появляется какой‑нибудь новый неприятный штамм. От испанки в 1918 году умирали примерно 2 процента заболевших людей вообще и 27 процентов (!) заболевших беременных женщин. Во время пандемии свиного гриппа в 2009 году две трети заболевших беременных женщин (ну, среди тех, кто болел достаточно тяжело, чтобы обратиться к врачу) были госпитализированы, 22 процента из них попали в реанимацию и 6 процентов умерли. К счастью, вакцинация от гриппа для беременных разрешена, рекомендуется и вызывает ничуть не менее успешное формирование антител, чем среди обычных людей [20]. То же самое можно сказать и о коронавирусе: своевременная ревакцинация от него (перед беременностью и/или в процессе) очень важна. Беременные женщины легко подхватывают SARS-CoV-2 (при массовых скринингах оказываются зараженными примерно в два раза чаще, чем среднестатистический человек). По сравнению с небеременными женщинами такого же возраста беременные в 2,9 раза чаще нуждаются в искусственной вентиляции легких и в 1,7 раза чаще умирают [21]. Другие примеры инфекций, которыми беременные женщины легче заражаются или тяжелее болеют, — это герпес, корь, а также менее актуальные для нас в Европе малярия и гепатит Е.
С другой стороны, некоторые механизмы врожденного иммунитета во время беременности работают как раз активнее, и поэтому исследователи осторожно и вскользь упоминают, что от каких‑то болезней беременные, возможно, защищены и получше, чем просто люди. Не приводят, однако, конкретных примеров, потому что эксперимент, в котором бы добровольцев заражали специально, в случае с беременными женщинами не одобрит ни одна этическая комиссия, а наблюдения относительно меньшей частоты заражения беременных в естественной среде обитания (такие есть, например, в Англии для токсоплазмоза) с высокой вероятностью не имеют ничего общего с работой иммунной системы, а связаны только с изменениями поведения женщин, осведомленных о своей беременности, о путях передачи токсоплазмоза и о его опасности для плода. Есть и противоположный пример: беременные женщины чаще заражаются ВИЧ от своих партнеров, и тоже неясно, играют ли тут какую‑то роль изменения в работе иммунной системы или все дело в том, что в случае наступления беременности партнеры перестают использовать презервативы.